분해 타깃 SMARCA2 선택성이 핵심...SMARCA4와 동시 분해시 부작용 위험
SMARCA2 분해 화합물 전임상에서 SMARCA4 대비 높은 선택성 확인
[프레스나인] SK바이오팜은 차세대 신약 모달리티로 방사성의약품(RPT)과 함께 단백질분해제(TPD)를 연구하고 있다. 미국 자회사 SK라이프사이언스랩스(SK life science labs)가 TPD 개발을 맡는다.
TPD는 말 그대로 질병의 원인이 되는 단백질을 분해해 병을 치료하는 약물이다. 단백질을 억제하는 데 그치는 기존 약물보다 치료효과가 뛰어나다는 평가가 많다. 다만 장점이 있다면 단점도 있다. 표적 단백질이 아닌 다른 단백질까지 분해해 부작용을 일으킬 위험이 존재한다.
SK라이프사이언스랩스도 TPD 개발 과정에서 이런 위험을 극복하는 데 힘쓰고 있다. 타깃 중 하나인 SMARCA2의 경우를 예로 들 수 있다.
SMARCA2는 진핵세포 내 염색질(chromatin) 재구성 복합체 BAF의 하위 인자다. 염색질은 DNA를 여러 단백질이 포장하듯 감싸고 있는 구조를 말한다. 포장이 느슨하면 유전자 발현이 잘 일어나고, 포장이 단단하면 그 반대가 된다. BAF는 염색질을 움직여 DNA 복구, 세포 성장 등에 관여하는 유전자의 발현을 조절한다. 여기에 필요한 에너지를 SMARCA2(BRM)가 ATP 대사를 통해 제공한다. 다른 하위 인자인 SMARCA4(BRG1)도 비슷한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
최근 SMARCA2는 SMARCA4 변이 암종의 타깃으로 떠오르고 있다. 먼저 SMARCA4 변이는 위암, 폐암, 난소암, 유방암 등 다양한 고형암에서 나타나며 전체 악성 종양의 약 5~7%에서 발현하는 것으로 파악된다. 변이 또는 결핍으로 SMARCA4의 기능에 이상이 생기면 암세포는 성장을 SMARCA2에 전적으로 의존해야 한다. SMARCA4 변이 암종에서 SMARCA2가 저해된 경우 세포 주기가 중단되고 노화가 유도되는 것으로 조사된 바 있다. 즉 SMARCA2를 성공적으로 억제하면 암세포의 성장을 차단할 수 있다.
이때 SMARCA2를 선택적으로 억제하는 것이 중요하다는 분석이 나온다. SMARCA4가 억제되거나 SMARCA2와 SMARCA4가 함께 억제될 경우 부작용이 발생할 우려가 있어서다. 앞서 동물실험에 따르면 SMARCA2가 발현되지 않은 마우스는 큰 문제 없이 생존했으나 SMARCA4가 발현되지 않을 경우에는 배아 착상이나 조직 형성 등에 이상이 나타나는 것으로 연구됐다. 또 SMARCA2와 SMARCA4가 함께 발현하지 않은 마우스에서 심혈관 질환이 발생하는 사례도 확인됐다(Jennifer Cantley, 2022).
그래서인지 SK라이프사이언스랩스도 SMARCA2에 대한 선택성을 강조하는 모습이다. SK라이프사이언스랩스가 2023년 SMARCA2 타깃 후보물질에 대해 발표한 전임상 데이터를 보면 같은 농도에서 SMARCA2가 SMARCA4보다 훨씬 많이 분해되는 것으로 나타났다. 화합물별 최대 분해 정도를 측정했을 때 SMARCA2는 89~92%, SMARCA4는 55~69% 분해되는 것으로 집계됐다.
사측은 이후에도 지속해서 최적화를 거쳐 SMARCA2 타깃 물질을 개선한 것으로 보인다. SK라이프사이언스랩스와 미국 미시간대 연구진은 최근 SMARCA2를 타깃하는 신규 화합물을 발표했다. 해당 화합물은 SMARCA2에 대해 SMARCA4 대비 2000배 이상(>2000-fold)의 선택성을 보였다. 표적 단백질 50% 분해 농도 1nM 미만(DC50<1nM), 최대 분해치(D max) 95% 등을 달성하기도 했다. 또 SMARCA4 결핍 세포의 성장을 억제하는 반면 정상 세포에서는 최소한으로 활성화하는 모습을 보였다.
SK라이프라이언스랩스는 SMARCA2 타깃 물질을 포함한 TPD 억제제들을 들고 향후 인간 임상에 나설 전망이다. SK바이오팜은 최근 SK라이프라이언스랩스 연구진 영입을 발표하며, 2029년까지 임상 단계 퍼스트 인 클래스(first-in-class) 신약 중심의 항암 포트폴리오를 확대한다는 방침을 내놨다.
