[프레스나인] JAK(Janus Kinase) 억제제는 다양한 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료제로 사용되는 것은 물론 일부 혈액암과 골수 질환에도 사용되고 있다.

하지만 JAK 억제제는 JAK 효소의 작용을 광범위하게 억제하면서 정상적인 면역 방어 및 생리기능까지 함께 억제하면서 다양한 부작용이 발생할 수 있다.

이에 JW중외제약은 JAK-STAT 신호체계에서 하위에 있는 STAT 단백질에 주목했다. 

STAT(Signal Transducer and Activator of Transcription) 단백질은 사이토카인이나 성장인자 등 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달하는 단백질로, 최종적으로 핵에서 특정 유전자의 발현을 조절하는 전사인자다. STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6 7가지로 구분된다.

문제는 JAK 억제제는 7가지 STAT 단백질의 신호 활성을 모두 차단한다는 점으로, 정상 STAT 단백질까지 차단하면서 부작용이 발생했던 것이다.

JW2286은 STAT3 단백질을 선택적으로 저해하는 약물로, 정상 STAT 단백질은 저해하지 않기 때문에 이러한 부작용 위험을 덜어낼 수 있다.

7종류의 STAT 단백질 중 STAT3는 세포의 발달, 성장, 분화, 생존, 신생혈관 형성, 면역 기능 등 다양한 생리적 과정에 관여한다. STAT3가 비정상적으로 활성화되면 암세포의 성장, 증식, 전이, 항암 면역 억제, 신생혈관 형성 등에 기여한다. 주로 티로신 705와 세린 727의 인산화로 활성화되며, 활성화된 STAT3는 핵으로 이동해 Cyclin D1, c-myc, Bcl-XL, VEGF 등 암세포 성장·생존·혈관생성 관련 유전자 발현을 촉진한다. 아울러 종양미세환경에서 면역억제 및 종양 촉진 신호를 유도할 수 있다.

JW2286은 이러한 STAT3를 선택적으로 저해하는 기전의 항암제로, JW중외제약은 삼중음성유방암과 위암, 직결장암 등의 고형암을 대상으로 개발하고 있다.

과거 일본 다이니폰스미토모제약과 오츠카제약이 STAT3 표적 항암제를 개발하다가 약효 부족과 독성 문제 등으로 인해 실패한 사례가 있지만, JW2286의 경우 비임상시험에서 기존 표준요법 대비 높은 유효성과 안전성을 보여 이러한 문제를 극복할 수 있을 것으로 기대되고 있다.

특히 비임상시험에서 삼중음성유방암에 강력한 효능을 보인 것으로 알려져 개발에 성공할 경우 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있을 것으로 전망된다.