키트루다, PD-L1/PD-1 상호작용 차단...BH3120의 PD-L1 결합능력 향상
병용 시너지 기대, MSD로부터 임상 1상용 키트루다 공급받는다
[프레스나인] 한미약품은 미래 항암 파이프라인 중 하나로 이중항체 치료제 BH3120을 개발하고 있다. BH3120은 미국 MSD의 블록버스터 항암제 키트루다(성분명 펨브롤리주맙)와 병용요법으로 연구되고 있다는 점에서 주목받는다. 두 약물의 시너지를 가능케 하는 원리는 무엇일까.
우선 키트루다는 체내 면역세포 T세포가 암세포를 정상적으로 인식해 제거하도록 면역효과를 강화하는 기전을 갖는다. 암세포는 T세포를 피하기 위해 표면에 PD-L1 단백질을 발현한다. PD-L1이 T세포 표면의 PD-1 단백질과 결합하면 T세포가 암세포를 인식하지 못하게 된다. 하지만 PD-1 항체인 키트루다가 PD-L1 대신 PD-1과 결합하면 이런 회피작용이 무산된다.
이중항체인 BH3120의 경우 T세포를 활성화하는 단백질 4-1BB과 암세포의 PD-L1에 동시에 결합한다. 정확히는 PD-L1에 결합했을 때만 4-1BB를 활성화한다. 앞서 4-1BB를 단독으로 활성화하는 방식의 항체 치료제가 간 독성 등 면역 관련 부작용을 일으킨 사례가 있는 만큼 안전장치를 마련한 것이다.
자연히 BH3120가 항암 효과를 발휘하기 위해서는 얼마나 많은 PD-L1에 결합할 수 있느냐가 관건이다. T세포와 암세포의 PD-(L)1 상호작용이 활발하게 이뤄지는 가운데 BH3120이 단독으로 투여되면 결합할 수 있는 PD-L1이 제한된다. 이 경우 4-1BB를 충분히 활성화하는 것도 어렵다.
키트루다 등 PD-1 억제제 병용이 중요한 이유다. 키트루다가 PD-1을 차단해 PD-L1과의 결합을 막으면 BH3120이 결합할 PD-L1 ‘자리’가 생긴다. 결과적으로 BH3120이 PD-L1/4-1BB에 결합해 치료효과를 발휘하게 된다.
키트루다가 체내의 수용성 PD-1(sPD-1)을 차단하는 역할을 하는 것도 주목할 만하다. sPD-1은 PD-1이 세포막에서 떨어져나온 것이다. PD-1처럼 PD-L1에 결합할 수 있기 때문에 체내 sPD-1 농도가 높으면 BH3120이 결합할 PD-L1이 줄어들어 치료효과가 감소한다.
실제로 한미약품 연구에 따르면 BH3120이 투여된 상태에서 체내 sPD-1 농도가 높을수록 인터루킨-8(IL-8) 생성이 감소하며, 반대로 PD-1 억제제 농도가 높을수록 IL-8 생성이 증가하는 것으로 나타났다. IL-8은 4-1BB 활성화로 생성이 유도되는 사이토카인이다. PD-1 억제제 유무가 4-1BB 활성화 정도, 즉 BH3120의 효능에 영향을 미친다는 지표로 읽힌다.
한미약품은 현재 중국 자회사 북경한미약품과 BH3120을 공동 개발하는 중이다. 지난해 4월 MSD와 BH3120/키트루다 병용요법 1상 추진을 위한 협력 계약을 체결해 조만간 임상에 진입할 것으로 전망된다. 또 BH3120 단독요법을 평가하기 위한 글로벌 임상 1상도 진행하고 있다.
