[프레스나인] 오름테라퓨틱이 페이로드로 사용하는 단백질 분해제 Molecular glue(분자접착제)는 표적 단백질과 E3 유비퀴틴 리가아제 간의 상호작용을 촉진하여 선택적 단백질 분해를 유도한다. 그런데 이런 상호작용이 전통적인 단백질-리간드 결합처럼 고정적이지 않다고 평가된다. 또다른 형태의 단백질 분해제 PROTAC에 비해서도 선택성이나 결합도(affinity)가 낮을 수 있다. 

ADC는 항체 1개당 탑재할 수 있는 페이로드 수가 제한되기 때문에, 단일 분자의 페이로드만으로도 강력한 생물학적 효과를 유도할 수 있어야 한다. 이에 따라 기존 항암제보다 수십 배 강력한 약물이 ADC의 페이로드로 선택된다. 반면 대부분의 molecular glue는 소량만으로 충분한 약효를 내기 어려운 것으로 여겨진다. 이와 함께, ADC 개발사들은 가능한 한 높은 Drug-to-Antibody Ratio(DAR)를 구현하려 노력해 왔다. 예컨대, 엔허투(Enhertu)의 DAR은 약 8로 보고되며, 오름테라퓨틱스의 ORM-5029와 ORM-6151은 약 3.5 수준으로 알려져 있다.

현재까지 발견된 molecular glue는 일부 E3 ligase와 제한된 타겟 단백질에만 작용하는 것으로 알려져있다.이로 인해 ADC 설계의 유연성이 제한될 수 밖에 없다. 또한, molecular glue는 세포 내 단백질 분해 시스템(E3 ligase-ubiquitin-proteasome system)에 의존적이다. 그런데 E3 ligase의 발현량이나 활성이 세포 종류에 따라 다르기 때문에, 동일한 약물이라도 조직별로 효과가 불균일할 수 있다. 

또한, molecular glue는 일반적으로 소형 분자이지만, 약간의 구조 변화에도 활성이 크게 변할 수 있는 민감한 특성을 가지고 있다. ADC의 페이로드는 항체에 결합된 상태에서도 분자 구조의 안정성을 유지해야 하는데, ADC 공정(결합, 전달, 세포 내 분리 등)을 거치며 glue의 구조적 무결성이 유지되지 않으면 효능이 급감할 수 밖에 없다는 설명이다. 

마지막으로 일반적인 ADC 페이로드는 세포 내 특정 조건(pH, 효소 등)에 반응해 항체에서 떨어져 나오게 된다. 하지만 molecular glue는 이러한 릴리즈 환경에서 안정적으로 활성형을 유지하기 어렵거나, 너무 빨리 분해되어 효과를 보기 어려울 수도 있다는 의견이 있다. 결과적으로 DAR이 높더라도 실제 작용하는 활성 분자의 수는 낮을 수 있다는 것이다.

이러한 이유로 오름테라퓨틱은 PROTAC을 페이로드로 사용하기 위한 링커(Linker) 개발에 나선 것으로 보여진다. 

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