[프레스나인] 리가켐바이오사이언스가 '콘쥬올(ConjuAll)' 플랫폼을 기반으로 개발 중인 파이프라인 중 아직 기술이전이 이뤄지지 않은 또 하나의 파이프라인으로 LCB02A가 있다.

LCB02A는 클라우딘18.2(CLDN18.2) 단백질을 표적으로 하는 항체-약물 접합체(Antibody-Drug Conjugates, ADC)로, 베스트-인-클래스(Best-in-Class) 치료제 진입을 목표로 하고 있다.

CLDN18.2는 세포들 사이의 결합을 유지하고 분자 교환을 조절하는 역할을 하는 클라우딘 계열의 막관통 단백질 중 하나다. 정상적으로는 위 점막 상피세포에서만 매우 제한적으로 발현되지만, 위암, 췌장암, 식도암, 폐암 등 특정 고형암에서 과발현된다. 암세포 표면에서 많이 발현돼 선택적 항암치료의 표적으로 주목되고 있으며, 지난해 아스텔라스의 CLDN18.2를 표적으로 한 항암제 졸베툭시맙이 FDA와 유럽, 일본 등에서 허가를 받은 바 있다.

LCB02A는 기존 ADC들이 MMAE(강한 독성의 유사분열억제제)를 사용한 것과 달리 TOP1(토포이소머라제 I) 억제제를 페이로드로 결합했다는 점이 특징이다. 

TOP1은 제1형 DNA 회전효소로, 세포 내에서 DNA의 과도한 꼬임(슈퍼코일링)을 풀어주는 역할을 한다. DNA 복제나 전사 과정에서 DNA가 풀리거나 꼬이는 현상이 발생하는데, 이때 TOP1은 DNA 한 가닥을 일시적으로 절단해 꼬임을 완화하고 다시 결합시켜 DNA의 구조적 안정성을 유지한다.

따라서 TOP1을 억제하면 DNA 복제와 전사를 차단, DNA 손상을 유도해 세포사멸을 일으키며, 특히 암세포처럼 빠르게 분열하는 세포에서 이 효과가 두드러진다.

아울러 정상세포는 DNA 손상에 대응하는 다양한 체크포인트와 복구 시스템을 갖추고 있어, TOP1 억제제에 의해 발생하는 DNA 손상을 어느 정도 복구할 수 있다. 결과적으로 정상세포에 대한 독성은 상대적으로 낮으면서 암세포에는 강한 독성을 나타내게 되는 것이다.

전임상 동물시험에서 LCB02A는 MMAE 페이로드를 사용한 것에 비해 10배 이상의 농도에서도 더 낮은 독성을 보였으며, 주요 지표에서 더 나은 안전성을 나타냈다.

또한 경쟁 파이프라인으로 꼽히는 머크의 SKB315의 치료지수가 40이었던 것과 달리 LCB02A는 480을 기록, 월등히 높은 치료지수를 기록하기도 했다.

리가켐바이오는 올해 안에 미국 FDA에 임상1상을 위한 임상시험계획(IND)을 제출할 계획으로, 임상시험이 승인되면 개발에 더욱 속도가 붙을 것으로 전망된다.